La Fin du monde que Luca Signorelli peignit dans la Chapelle de St. Brizio, dans le Dome entre 1499 et 1503, marqua la fin de l'époque médiévale et le début de l'époque moderne. En effet ce n'est pas par hasard que l'un des personnages représentés dans la scène de l'Antichríst a été identifié à Christophe Colomb. Au cours du XVIe siècle la ville se renouvelle et sur sa vieille structure médiévale, naissent des églises et des palais nouveaux projetés par des architectes célèbres comme Michele Sammicheli, Antonio da Sangallo le jeune, Simone Mosca et Raffaello da Montelupo; pendant la deuxième moitié du siècle c'est la figure d'Ippolito Scalza d'Orvieto qui domine la scène et qui plus que tout autre contribua à transformer l'aspect de la ville.
Un phénomène analogue de renouvellement urbain se vérifia encore au XIXe siècle grâce à l'intervention qualifiée d'architectes comme Giuseppe Valadier et Virginio Vespignani, qui embellirent la ville de nouvelles oeuvres publiques et privées en style néoclossique. Ainsi, en parcourant les étroites rues typiques médiévales inaltérées, on découvre continuellement des façades classiques et d'élégantes architectures d'époques différentes qui donnent la mesure de l'histoire d'une ville qui, tout en se renouvelant, conserve intacte tout son ancien charme.